Применение CAR - T - клеток для лечения рака предстательной железы 

Проблемы, которые необходимо решить 1. Определение одного или нескольких специфических антигенов рака предстательной железы путем иммуногистологического скрининга патологических срезов, включая PSMA, ROR - 1, PSMA - PDL1, CYR61, PSCA, Lewisy, EGFR антигенов и т. Д. 2. Построить ретровирусный вектор pLNCX - PSMA - PDL1.CAR и ретровирусный вектор pLNCX - LUC2, несущий luciferase, который нацелен на эти специфические гибридные антигенные рецепторы (например, PSMA - PDL1 - CAR), и упаковать соответствующий вирус в комплект для антиретровирусной упаковки. Вирус pLNCX - LUC2 заражает опухолевые клетки, такие как Hela, Huh7, PC3 и LNCaP, и фильтрует Т - клетки, которые стабильно экспрессируют штаммы клеток LUC2, pLNCX - PSMA - PDL1.CAR, и фильтрует штаммы клеток PSMA - PDL1, которые стабильно экспрессируют, для последующих экспериментов. Биолюминесценция Luciferase обнаруживает экстракорпоральное поражающее действие лимфоцитов периферической крови человека (CAR - T) на опухолевые клетки PSMA - положительные. 5. Вирус PLNCX - LUC2 стабилизирует клеточный штамм Homoma Homoma у крыс и обнаруживает ингибирующее воздействие PBL - CAR на метастазы опухоли с помощью внутренних ингибирующих эффектов лимфоцитов периферической крови человека (PBL - CAR) на рост опухоли или с помощью модели искусственного переноса легких PC3 у крыс. Цель 1. Определить один или несколько специфических антигенов рака предстательной железы и построить их в гетерогенно идентифицированные встроенные антигеновые рецепторы (CAR), которые обеспечат основу для следующего этапа разработки CAR - T - клеток. Определить целевую, убойную активность Т - клеток, модифицированных встроенными антигенными рецепторами (CAR), для клеток рака предстательной железы и провести эксперименты на животных, чтобы обеспечить благоприятные условия для использования Т - клеток CAR в клинических исследованиях рака предстательной железы. Применение бисексуальных антигенов, модифицированных CAR - T - клетками для лечения рака предстательной железы для изучения рака предстательной железы (ProstateCancer, PCA) ставит под угрозу жизнь и здоровье мужчин среднего и старшего возраста. Данные Siefel и других, опубликованные в журнале CACancerJClin в 2015 году, показывают, что в 2015 году заболеваемость PCA достигла 26% в Соединенных Штатах, занимая первое место по заболеваемости раком и второе место по смертности с 9%. Хотя заболеваемость раком предстательной железы в Китае ниже, чем в европейских и американских странах, в последние годы, с старением населения, изменением образа жизни и постепенным распространением медицинского осмотра, заболеваемость раком предстательной железы также демонстрирует тенденцию к росту, занимает третье место среди злокачественных опухолей мочеполовой системы у мужчин. Заболеваемость раком предстательной железы скрыта, развивается до средней и поздней стадии, подвержена метастазам, лекарственной устойчивости и другим сложным проблемам, серьезно влияет на качество жизни и продолжительность жизни пациентов. Раннее выявление и лечение рака предстательной железы имеет большое значение. Эндокринная терапия, проводимая при андрогенном дезактивации или блокировании андрогенов на уровне андрогенных рецепторов, является стандартным лечением позднего рака предстательной железы. Тем не менее, 80% - 90% пациентов с поздним раком предстательной железы перешли от андрогенной зависимости к более агрессивному гормональному независимому раку предстательной железы через 12 - 18 месяцев после эндокринной терапии, то есть андрогены сопротивляются раку предстательной железы, образовавшемуся в результате рецидива после деактивации самцов. Как только опухоль демонстрирует гормонально - зависимые свойства, она будет иметь высокую устойчивость ко всем химиотерапевтическим препаратам и будет менее эффективной для любого другого лечения. Таким образом, более эффективная целевая терапия становится следующим неизбежным вариантом борьбы с раком предстательной железы. Встраиваемый антигенный рецептор (chimericantigenreceptor, CAR) состоит из области мишени источника антител, которая сливается с областью сигнала Т - клетки, давая Т - клеткам антигенную специфичность, когда Т - клетки выражают CAR, тем самым нацеливаясь на соединение и убивая опухолевые клетки. В настоящее время CAR - T - клеточная терапия хорошо зарекомендовала себя в B - клеточных опухолях, и теоретически CAR - T - клетки также играют определенную роль в реальных опухолях, но требуют дальнейшего изучения и улучшения. Тем не менее, лечение CAR - T - клеточной соматической опухоли сталкивается с тремя основными проблемами (1) отсутствие подходящих специфических антигенов, связанных с опухолью (2) CAR - T - клетки не легко обогащаются в области опухоли (3) иммуносупрессивность опухолевых микросред к CAR - T - клеткам. Одна из причин, по которой стратегии CAR - T - клеточной терапии дают желаемые результаты в опухолях крови, заключается в том, что опухоли крови имеют специфические цели, такие как экспрессия CD19 в злокачественных опухолях B - клеток крови почти на 100%, в то время как в реальных опухолях трудно найти специфические антигены, такие как опухоли крови. Поэтому трудно избежать неспецифического убийства нормальных клеток. Гетерогенность является одной из наиболее заметных особенностей физических опухолей, что также означает, что даже опухоли в одной части одного и того же пациента не всегда выражают одни и те же связанные с опухолью антигены. Даже в одном опухолевом очаге ни один целевой антиген не может покрыть все опухолевые клетки. Если для лечения физической опухоли используется только одна мишень CAR - T - клеток, то теоретически высокая гетерогенность материальной опухоли определяет, что она неизбежно вернется или не будет устранена. Таким образом, выбор специфических для опухоли антигенов является самым большим узким местом CAR - T для лечения солидных опухолей.